752.以毒攻毒

    【等明天750解禁】

    2021年4月，新冠病毒变异株delta收获全世界的关注，由于delta的传播能力非常强大，在几个月内便成为全球范围内最常见的新冠毒株，因此有人称其为“史上传播力最强的新冠病毒”——至少在很长一段时间之内，delta配得上这个称号。

    不过在11月26日，世界卫生组织（who）突然宣布将新变异株omicron（b.1.1.529）列为“受关注变异株”（voc），即风险等级最高的新冠病毒变异株。考虑到此前的数个voc，包括delta，均对各国疫情防控带来了极大压力，omicron的出现让不少人开始紧张起来：我们的疫情防控成果，会不会被“从天而降”的omicron所影响呢？

    2021年11月11日，第一株携带刺突蛋白s371l突变的新冠病毒出现在博茨瓦纳的一个拭子样本中。作为一种rna病毒，新冠病毒本身极易变异，因此研究人员并没有对其过于重视，仅仅按照常规记录了其序列信息，并上报到有关数据库。

    仅仅3天以后，博茨瓦纳的邻国南非也发现携带s371l突变的新冠病毒。此时恰逢南非的夸祖鲁·纳塔尔大学正在进行新冠病毒变异监测研究。研究人员从南非豪登省的新冠病毒阳性标本中陆续测出s371l突变。在发现该突变在测序中的占比直线上升后，他们很快意识到，南非可能出现一种新变异株的传播。

    11月24日，南非卫生部正式向who报告，称以携带s371l突变为主要特征的b.1.1.529变异株在南非出现小规模流行。与此同时，中国香港、以色列和比利时也分别监测到b.1.1.529变异株的输入性病例。考虑到b.1.1.529在发现后不到半个月的时间就出现如此规模的传播，为避免重蹈delta的覆辙，who在收到报告后当天即将b.1.1.529列入“需留意变异株”（voi，其风险等级次于voc），并在26日将其正式列入voc，以希腊字母命名为omicron。

    截至目前，omicron已经在南非、博茨瓦纳、澳大利亚、意大利、以色列、比利时和中国香港等地出现。根据gisaid数据库，omicron已经成为南非报告的新冠病毒变异株中的“主力军”，夸祖鲁·纳塔尔大学的进一步研究更是表明，omicron在南非豪登省所有新冠病毒测序标本中的检出率超过50%，“力压”南非当地一度流行的delta和beta株。

    测序结果显示，omicron仅在刺突蛋白（s蛋白）区域即出现30余处突变，远多于其他voc，其在病毒的开放阅读框1ab（orf1ab）、核衣壳蛋白（n蛋白）编码区域等处也存在大量突变。毫不夸张地说，omicron变异株是目前为止“突变分布最为分散”的新冠病毒变异株。

    根据现有数据，omicron可以说是新冠病毒变异株的“突变大杂烩”，仅从刺突蛋白区域来看，在alpha株出现的p681h，beta株中出现的k417n、n501y、d614g，gamma株中出现的h655y，delta株中出现的t478k突变，均存在于omicron株中。由于刺突蛋白介导新冠病毒侵入人体细胞的过程，因此这些突变会增强病毒的传染力（如p681h）、使病毒逃避免疫系统监视（如t478k），更有可能让病毒抵抗中和抗体的作用（如h655y）。更有资料表明，omicron中存在的p323l突变（位于nsp12基因上，参与编码病毒的rna聚合酶）可降低病毒基因复制的保真性，增强病毒在“选择压力”下获得其他突变的能力，使病毒出现“边传播、边突变”的现象。

    更让人担忧的是，omicron的分散性突变特征可能使其出现前所未有的免疫逃避能力。

    众所周知，目前用于治疗新冠病毒感染的恢复期血浆，以及接种疫苗后所产生的天然抗体，均是通过阻碍新冠病毒的刺突蛋白与人体细胞中的ace2受体结合而起效的。而病毒的刺突蛋白突变位点越多，蛋白的空间构象就会变得越复杂，可供抗体结合的部位也就越少，而当刺突蛋白的突变累积到一定程度时，就有可能产生“无法被中和”的新冠病毒变异株。此前的假病毒体外模拟研究显示，当新冠病毒刺突蛋白累积到至少20处突变时，恢复期血浆和疫苗接种后血浆都将完全无法中和携带此种刺突蛋白的假病毒。而目前测序所获得的omicron株中则存在32-34处刺突蛋白突变，且其中相当一部分突变对刺突蛋白结构和功能的影响尚未明确，因此，尽管omicron株的免疫逃避效应仍然是未知数，但其“上限”很可能超乎我们的想象。

    omicron株突变的分散性、复杂性，以及目前为止所展现出的传播能力，均引起全世界的广泛关注。很多人担心，omicron株可能会突破我们当前靠疫苗建立的“免疫屏障”，对防疫工作产生严重的负面影响，而在新冠病毒抗病毒药物研发如火如荼的今天，更有人对抗病毒药物对omicron株的有效性表示怀疑。不过从当前的情况来看，omicron株并非“无法攻克”，它在新冠病毒大流行中的发展，很可能取决于我们对疫情的重视程度。

    首先，尽管omicron株相比于delta株有着更复杂的突变特征，但正如体外研究所提示的那样，突变越复杂，病毒的生存能力可能就越差，而且，omicron株中新发突变对病毒传播和生存的影响目前尚未能确定，因此在进一步的研究出炉之前，omicron株能否“支撑”起一场流行尚无定论。

    其次，“魔高一尺，道高一丈”。更复杂的突变病毒可削弱疫苗的保护效力，但现今所开展的新冠疫苗加强针计划能有效抵御这一情况。在针对新冠疫苗加强针的研究中，间隔一定时期后进行疫苗加强接种，可有效诱导人体产生滴度更高、中和特性更多样化的新冠病毒抗体，这些抗体可以结合到刺突蛋白的更多位点上，从而在一定程度上抵消刺突蛋白结构变化所带来的影响。上述体外研究亦显示，当****痊愈者接种了新冠疫苗后，其恢复期血浆恢复了对复杂突变病毒的中和能力，且有限的数据提示，在接种基础剂次新冠疫苗后进行加强接种，也可达到类似效应。

    再者，虽然omicron株可能严重影响恢复期血浆和抗病毒单克隆抗体的效果，其对当前的在研抗病毒药物的影响很可能非常有限。根据测序数据，omicron株的众多突变中，仅有两处（nsp12上的p323l和nsp5上的p132h）位于抗病毒药物的主要靶点上，且其中的p323l（存在于delta株）已被证明不影响核苷类抗病毒药物（如molnupiravir）的抗病毒效果，而p132h是否具有意义仍待进一步研究。

    相比于delta株，who此次对omicron株的响应速度和重视程度有了显著提高，这也给了我们相对充足的时间来防控omicron株的传播，测试现有防疫策略对omicron株的效果。至于omicron是否会成为下一个delta，很可能要取决于我们对防疫的重视程度。

    极早产儿是指出生胎龄小于32周的早产儿。超早产儿指出生胎龄小于28周的早产儿。还有一类早产儿属“极低出生体重早产儿”，指出生体重小于1500克者。

    近10年来，中国极早产儿救治能力不断提升，也有不少“生命奇迹”。

    中国新生儿协作网（chnn）连续2年发布我国最大规模的极早产儿/极低出生体重儿队列数据，其中纳入了年度“最小胎龄”“最低出生体重”等，数据喜人。

    但“chnn”秘书长、复旦大学附属儿科医院新生儿科主任曹云教授告诉“医学界”，这些是极个别现象，无需重点突出及过度宣传。

    “极早产儿/极低出生体重儿救治是一个全球问题。我从事儿科/新生儿救治工作30年，深知这些孩子的不容易，其成长路上的疾病负担很重。chnn坚持做年度报告，一方面是促请临床关注、思考，如何预防极早产或极低体重出生。另一方面是想用数据，让各成员单位看到新生儿救治现状，开展临床流行病学、疾病预后等研究。最终目标是改善这些孩子未来几十年的生活质量。”曹云教授说。

    根据此前世界卫生组织发布的《早产儿全球报告》，中国早产儿数量居世界第二。目前，早产已成为我国婴儿及新生儿死亡的重要原因。

    “中国新生儿协作网2020年度报告”显示，在接受完整治疗的情况下，我国极早产儿/极低出生体重儿存活率已有所提升。胎龄小于32周早产儿的存活率达96.1%，出生体重小于1500g早产儿的存活率为95.6%。这比2019年分别提高0.7和1个百分点。

    但和发达国家相比，我国仍有差距。主要体现在早产儿严重疾病发生率，仍明显高于发达国家。

    早产儿由于机体器官系统发育未成熟，可发生呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、脓毒症、脑损伤、坏死性小肠结肠炎及早产儿视网膜病等多种严重疾病。

    曹云教授指出，临床救治能力及家属救治意愿有时也会影响救治效果

    2020年度纳入的极早产儿/极低出生体重儿为10473例，则较前一年度有所减少。2019年度报告纳入57家单位的10823例早产儿数据。

    “这可能和****疫情有关。部分产妇回到原籍生育，其分娩机构非协作网单位。同时，出生人口数下降，也可能是原因之一。”曹云教授分析。

    2000年前后，曹云教授出国学习，第一次见到胎龄26周的早产儿救治过程。

    如今，她认为，全球救治的早产儿数量有增多趋势，主要表现在新生儿重症监护（nicu）收治越来越多胎龄更小的早产儿，但有关早产的原因尚未完全明确。

    而对于那些无法避免的早产，尤其是极早产儿/极低出生体重儿，就需要医护们帮一把。比如，引入“袋鼠妈妈护理”等。

    这又称“皮肤接触护理”，支持、鼓励父母们（尤其是母亲）尽早和婴儿发生直接肌肤接触。世界卫生组织建议，针对极低出生体重儿，一经出生即可采取“袋鼠妈妈护理法”，日常保持9个小时的皮肤接触，并进行纯母乳喂养。

    这一理念在我国推进时，最初受到医护、新手父母的双重阻力。早产儿免疫力差、住院时间长，常要接受有创操作。医护们担心，父母进入病房接触孩子时，可能增加其感染风险。

    “医学界”注意到，新冠疫情发生以来，曹云教授所在科室的极低出生体重儿母乳喂养率仍然达到100%。“我们也在思考，如何在做好严格疫情防控的同时，营造更好的环境，让妈妈既能在产后好好休息泵奶，同时也能照顾到住院宝宝对母乳的需求。”曹云教授说。

    中国新生儿协作网致力于建立和运行中国新生儿重症监护病房目标人群标准化临床数据库。连续两年发布的年度报告，为了解我国早产儿救治现状、开展后续质量改进及临床研究提供了真实准确的基线数据。

    “有数据以后，我们就可以复盘。各成员单位看到差距，会萌生持续改进的驱动力。”曹云教授说，从现有数据看，每家成员单位遇到的问题不一样，地域特色鲜明。

    沿海、东部城市做得更好一些。大型医院分娩量多、经验丰富，极早产儿的医疗救治质量也更高。此外，有些偏远地区的成员单位做得不错，这和其决心、不懈努力有关。未来，chnn将致力于协同、改进，促进成员单位相互学习。

    曹云教授认为，极早产儿/极低出生体重儿救治，首先要有医院领导及相关职能部门支持。有了硬件、场所、设备仪器后，就需要调动新生儿科医护的主观能动性，提高综合救治技能。

    根据国家卫生健康委印发《健康儿童行动提升计划（2021—2025年）的通知》，到2025年，我国新生儿死亡率、婴儿死亡率和5岁以下儿童死亡率要分别控制在3.1‰、5.2‰和6.6‰以下。这对新生儿科、儿科建设、发展，都指出明确发展目标。