766.端倪

    由于人**瘤病毒（hpv）是一种传染性病原体，有人在宿主对持续的hpv感染的炎症反应程度有助于肿瘤转化、癌症治疗反应和病人的预后方面重新产生了兴趣。虽然炎症在初始阶段具有抗肿瘤作用，但激活先天免疫系统和招募原始免疫细胞（如中性粒细胞），会促进肿瘤的发生和癌症的发展。此外，炎症级联反应导致的毛细血管渗漏可能增加肿瘤促血管生成和增加其转移的潜力。中性粒细胞与淋巴细胞比率（nlr）是系统性炎症的一个简单的生物标志物，也已经被证明可以作为几种实体肿瘤的预后标志物，包括前列腺肿瘤、肾脏肿瘤、胃癌、脑肿瘤和下咽癌。该研究评估了当代口咽癌患者在开始治疗前的nlr值对预后的影响。

    研究方法

    在2002年至2013年期间，所有年龄在18岁以上完成治疗性放疗的口咽鳞状细胞癌的患者都被纳入本研究，并在放疗前2周内进行了血细胞计数。所有患者都接受了根治性的放射剂量。诊断时有远处转移性疾病（m1）的患者，在开始放疗的前2周内没有进行血液计数的患者或有影响淋巴细胞和/或中性粒细胞计数等血液学疾病的患者均被排除。记录了患者、肿瘤和治疗特点、临床结果以及放疗前中性粒细胞和淋巴细胞总数（tnc和tlc）。尽可能的收集患者的hpv状态，如果p16免疫组化或hpv原位杂交呈阳性，则视为阳性。对nlr进行事后分析，并根据发现的中位数（四舍五入到最接近的整数）进行二分法收集。

    从完成放疗的日期到死亡日期的总生存率（os）是用kaplan-meier进行计算的。从放疗结束时到第一次局部失败后对未发生局部治疗失败的患者进行分析。远处转移的自由度是从放疗完成时到第一次发生远处疾病时计算的。复发率的计算是从放疗完成时到任何首次复发时。在最后一次随访时剔除没有发生任何事件的患者。使用kaplan-meier方法估计nlr对生存率和疾病控制率的影响，并使用log-rank检验进行比较。用单变量和多变量分析评估了os和无复发的潜在预后因素，并采用线性和cox比例危险回归模型进行分析。在单变量分析中p值≤0.1的变量被纳入到多变量分析中并且双尾p值<0.05才具有统计学意义。

    从2002年到2013年，共有1124名局部口咽癌患者接受了放疗。其中276名患者被排除在本分析之外：273名患者在开始放疗的2周内没有进行血细胞计数，2名患者患有慢性淋巴细胞白血病，1名患者的中性粒细胞计数偏高假阳性。因此，总共有848名患者符合入组条件。表1总结了患者特点、疾病特点和治疗特点。队列的中位年龄为57岁（范围：29-87岁）。大多数（87%）是男性，大约一半的队列成员从未吸烟或以前吸烟，但有<10包年的历史。舌根和扁桃体是最主要的发病部位，占队列主要部位的98%。63名（71%）患者为hpv/p16阳性鳞状细胞癌。提供的放射剂量中位数是70gy，分33次。几乎一半的患者接受了诱导化疗，88%的患者接受同步化疗。

    治疗前nlr的中位数是2.52。随访时间的中位数为59个月。在最后一次随访中，183名（22%）患者死亡。141名（17%）患者出现了疾病复发。

    nlr<3的患者5年的os为85%，而nlr≥3的患者为74%。nlr<3患者的复发率、局部治疗失败率和远处转移的自由度更高（5年复发率86vs77%；5年局部治疗失败率92vs85%；5年远处转移率91vs86%）。为了验证我们的结果没有受到异常值的影响，我们只对nlr在5-95%的患者重新分析了数据。整体队列分析中显示nlr<3患者的预后具有显著改善。

    共有674名患者的hpv状态是可纳入研究的--603名hpv阳性，71名hpv阴性。当根据hpv状态分层时nlr<3患者的os仍明显优于nlr≥3的患者（hpv阳性：5年os85vs78%，hpv阴性：5年os88vs61%。）

    nlr对复发率也有类似的影响（hpv阳性：5年86%对80%；hpv阴性：5年84%vs69%）。在逻辑回归分析中，nlr与肿瘤细胞处于t期和n期之间存在关联，但与hpv状态和吸烟状态没有明显关联。后三张图显示了t期联合nlr对os的影响。

    在230名化疗前nlr值较高的患者中，如果一线化疗后nlr降至<3.0，则os明显更好（中位数32.2vs13.0个月）。在228名化疗前nlr较低的患者中，如果一线化疗后nlr增加到≥3.0，则os明显较差（中位数20.1个月vs33.7个月）。

    在多变量分析中，nlr仍然是os和无复发的独立预后因素，nlr≥3的风险比分别为1.64和1.62。除nlr外，患者的吸烟状况、年龄和t期也与os结果有关。放射剂量（更高的剂量）和nlr<3可改善患者的复发率。nlr被作为一个连续变量进行分析用来确定nlr作为一个整体的连续炎症程度的影响是否呈相对线性。在单变量分析中，较低的nlr与更好的复发自由度和局部区域失败率相关。然而，nlr作为一个连续变量与os和有无远处转移没有明显的相关性。

    讨论

    1.该研究结果表明nlr对临床结果的影响与hpv状态无关。

    2.一项大型meta分析报告了100项研究，涉及4万名患者，结果表明，无论癌症分期如何或其亚部位在哪，实体瘤患者的nlr较高（>4），其os和疾病预后都较差。最近，在一项比我们更小的研究中报告了104名hpv相关口咽癌患者的队列，结果显示，nlr高的患者5年无病生存率更低。在hpv阴性疾病患者中，在完成放疗后3个月，nlr升高与生存率降低有关。

    3.虽然炎症已被确定为癌症的标志之一，但对炎症和肿瘤微环境之间的复杂关系，即促进血管生成和恶性转化以及随后的癌症进展，仍然了解不多。

    4.持续的hpv感染会释放促炎因子，导致慢性炎症，随后发生癌变。然而，hpv阳性和hpv阴性肿瘤之间的炎症性肿瘤微环境似乎有所不同，因为与hpv阴性肿瘤患者相比，hpv阳性口咽癌患者的疗效相对较好。坏死是促进炎症的，可以招募免疫细胞到该区域，目的是清除坏死的碎片。虽然炎症浸润的目的是清除碎片和促进愈合，但坏死细胞释放的白细胞介素-1α用于细胞增殖，可以在无意中加速肿瘤的转化和进展。

    局限性

    1.本队列中hpv阴性的口咽癌患者只有71人（8.4%），因此限制了nlr对疾病特异性结果的统计可信度和进一步的分析：

    2.评估客观反应或病理诊断是在每个研究机构中独立进行的，因此，结果不是统一处理分析的。

    3.未区分病理类型并进行亚组分析。

    总结

    在该大样本量口咽癌患者研究队列中，强调了放疗前的nlr可以作为口咽癌患者的一个独立预后因素（与hpv状态无关）。nlr较低的患者在生存期和疾病控制方面有更好的临床获益。同时可以将nlr作为一个具有潜在研究价值的生物标志物进行前瞻性探索，以进一步对口咽癌患者治疗前的风险进行分层，从而实现治疗的降级/升级。

    根据“经济参考网”消息，上海市浦东新区人民法院日前对中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉研究员诉首都医科大学校长饶毅教授名誉权纠纷一案作出一审判决，驳回原告耿美玉的诉讼请求。

    耿美玉的诉讼请求包括：被告饶毅在个人微信朋友圈、《中国科学报》《科技日报》及《文汇报》显著位置发布道歉声明，每日发布一次，时间持续十五日，向原告赔礼道歉，消除影响，恢复名誉。

    2019年9月6日，英文学术期刊《细胞研究》（cellresearch）上发表了耿美玉等26人署名文章《甘露特纳（gv-971）重塑肠道菌群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，从而抑制阿尔茨海默病进展》（中文译题）。

    在这篇文章中，耿美玉提出，gv-971在中国进行的3期临床试验中已证明是可持续、稳健改善患者认知功能的药物，可抑制肠道菌群失调和相关的苯丙氨酸/异亮氨酸积聚，控制神经炎症并改善认知障碍。

    2019年11月28日，饶毅针对这篇研究文章，在相关微信群中实名举报耿美玉造假：“今年中国科学院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章，号称其发明的药物gv-971能够通过从肠道菌群治疗小鼠的阿尔兹海默症。这篇文章，不造假是不可能的。现实名举报，请贵委（国家自然科学基金委员会）做些好事，为中国科学界洗刷耻辱。”

    对此，耿美玉认为，饶毅在客观上已造成她的名誉受损，社会评价降低，已构成对她名誉权的侵犯。

    2020年7月7日，饶毅教授在《细胞研究》刊登题为《应该更正一位作者忽略引用以前文献》（中文译题）的文章，指出：gv-971的所有靶标和作用都帮助治疗阿尔茨海默症，而一个药物有如此多的靶标共同治疗一个疾病在生物医药界是极为罕见的。耿美玉等2019年论文非常蹊跷，居然对自己以前发表的12篇与gv-971相关的论文完全不引用……实属学界奇观。

    7月13日，耿美玉等在《细跑研究》（cellresearch）发表简讯予以回应，称其文章的研究主要着眼于肠道菌群和相关神经性炎症，是一种gv-971治疗ad的全新机制，此前的12篇文章与涉案论文的相关性实在很小，都不足以被引用。

    此外，饶毅还在“饶议科学”公号发表文章质疑gv-971，相关言论包括“所谓治疗老年痴呆症的gv-971被很多人认为是假药”、“如果没有严格的调查，就不能排除gv-971成为中国二十一世纪最大造假案的可能性”。

    2021年1月21日，科技部发布《有关论文涉嫌造假调查处理情况的通报》，对耿美玉5篇论文的调查结论和处理意见是：未发现有造假，但发现论文存在少量图片误用，经联合工作机制审议，决定对其进行批评教育和科研诚信提醒谈话。

    法院审理认为，双方争议的主要焦点有二：一是被告在微信群中针对原告论文发布言论性质上是侵害他人名誉权的行为还是属于学术批评行为；二是被告的上述行为是否造成原告名誉的损害。

    就争议焦点一，法院认为，对于阿尔茨海默症治疗的研究是一个不断进展的过程，需要医学界作出共同的努力，因此，从医学发展的角度应当允许正当的学术争议和批评，法律不应当加以限制和干涉。由此，被告作为行业专家有权对原告研究成果作出评价。

    法院认为，饶毅的行为并未超出学术评论的合理界限，学者根据自己掌握的知识和经验对另一位学者的研究成果作出评论，即便有不当言辞，也非是对原告名誉的恶意侵犯。而从原、被告之后在专业刊物上进行的相互回应的事实看，这种观点的交锋应属于学术讨论范畴，饶毅也不存在损害原告名誉的主观故意。

    此外，从促进学术争鸣以及净化学术风气角度而言，司法应为学术批评设定较为宽松的环境，学术上的争议可通过当事人之间的辩论、公布原始数据、进行重复试验等方式予以澄清，鼓励真理越辩越明。

    关于争议焦点二，法院难以认定被告行为对原告名誉造成了损害，而从原、被告双方事后随即在相关学术期刊和载体上发表学术争议看，已表明双方关于是否造假的争议，实质上是医学研究上的学术争议，而非原告论文是否存在研究手段故意造假的争议。因此难以支持原告名誉侵权的诉求。

    但法院也指出，被告行为虽未造成侵权后果，但确实存在言辞过激、方式方法不当等问题，应给予批评。

    关于gv-971：已上市并进入医保